Таким чином, мета терапії СД на сучасному етапі - рання компенсація захворювання, що дасть можливість попередити або уповільнити прогрес його ускладнень.

Останніми роками збільшилася кількість досліджень з даної проблеми. Успіхи фундаментальної класичної фармакології, використовувані для сучасного синтезу ліків, безперервний потік клінічних досліджень зумовили подальший стабільний і поступальний розвиток фармацевтики в діабетологиі.

Це привело до появи нових фармакологічних груп цукрознижувальних препаратів, за допомогою яких стало можливим досягнення адекватного стабільного метаболічного контролю цукрового діабету. Разом з тим, продовжувалася копітка робота по вдосконаленню існуючих груп препаратів, які до цих пір залишаються основними в цукрознижувальній терапії цукрового діабету ІІ типу: похідних сульфонілмочевіни і бігуанідов.

Похідні сульфонілмочевіни пройшли довгий і тернистий шлях вдосконалення і перетворилися на базові цукрознижувальні засоби - стандартні препарати першої лінії для фармакотерапії цукрового діабету ІІ типу.

Ера клінічного застосування похідних сульфонілмочевіни почалася в 1955 році з впровадження препаратів першої генерації, які володіли, крім основної лікувальної дії, вираженими негативними властивостями. Створення і застосування похідних сульфонілмочевіни другої генерації дозволило максимально підсилити основний цукрознижувальний ефект, мінімізувати круг можливих побічних реакцій і зайняти цим препаратам провідне місце у фармакотерапії СД ІІ типу. Проте основні фармакологічні недоліки, властиві першим представникам даної групи, а саме негативний вплив на ліпідний обмін, масу тіла, слабка селективність дії, високий ризик гіпоглікемії, залишалися актуальними до останнього часу. Для подолання цих негативних ефектів необхідний був прорив у фармацевтичних технологіях, результатом якого і стало створення Діабетона® MR - першого протидіабетичного препарату на основі гідрофільного матриксу. При взаємодії з шлунково-кишковим соком гідрофільний матрикс, що складається з полімеру гипромеллози, утворює гель, що приводить до поступового, впродовж 24 годин, вивільненню швидкодіючого активного похідного сульфонілмочевіни - гліклазіда. Це забезпечує додаткові переваги препарату: одноразовий добовий прийом, профіль вивільнення повністю відповідає циркадності глікемії при цукровому діабеті II типу, висока біодоступність, незалежність від їди, оптимальна доза - 30 міліграм.

Таким чином, логічно завершений черговий етап вдосконалення препаратів групи сульфонілмочевіни (мал.).

Які ж фармакологічні властивості забезпечують унікальність Діабетона® MR? Це, перш за все, ефективний глікемічеський контроль, патогенетичний механізм дії, висока селективність по відношенню до b-клеткам, унікальні, не залежні від контролю глікемії гемоваськулярниє властивості, а також зменшення оксидатівного стресу. Необхідно підкреслити відсутність впливу препарату на ліпідний обмін, масу тіла, зниження риски гіпоглікемій, безпека при використанні особами літнього віку і хворими з порушенням функції нирок.

Патогенетичний механізм дії Діабетона® MR

На думку Р. Де Фронзо (1995), патогенез цукрового діабету II типу є кульмінацією двох одночасно протікаючих процесів: з одного боку - інсулінорезістентності, з іншої - порушеній секреції інсуліну. Існують чіткі вказівки на порушення життєвого циклу і функції b-клеток при розвитку і прогресі цукрового діабету II типу. Як на початкових стадіях, так і при розгорненій формі цукрового діабету b-клетки підшлункової залози не здатні продукувати необхідну кількість інсуліну. Не дивлячись на ці зміни, функція і маса b-клеток можуть бути збережені протягом тривалого часу, що дозволяє секретіровать інсулін в кількостях, достатніх для запобігання розвитку детальної метаболічної декомпенсації.

У більшості пацієнтів з цукровим діабетом II типу має місце втрата двухфазності секреції інсуліну. Відсутність першої фази секреції веде до підвищення постпрандіальной глікемії і зниження чутливості до інсуліну.

Секретогенний ефект по відношенню до інсуліну Діабетона® MR добре відомий. Як і інші похідні сульфонілмочевіни, Діабетон® MR первинно діє на секрецію інсуліну шляхом закриття калієвих каналів b-клеток з подальшим розвитком внутріклітинних процесів, аналогічних тим, що відбуваються при стимуляції секреції інсуліну глюкозою. Діабетон® MR і глюкоза, таким чином, є синергистамі в стимуляції секреції інсуліну, що підтверджується наступними даними: чим вище рівень глікемії, тим виражено секретогенний ефект Діабетона® MR.

Діабетон® MR діє безпосередньо на b-клетки підшлункової залози, відновлюючи першу фазу (ранній пік) секреції інсуліну, при цьому не викликаючи його надмірної секреції під час пізньої фази. Цей феномен був чітко продемонстрований в ході досліджень кламп-методом у пацієнтів з цукровим діабетом II типу і на ізольованій перфузіруємой підшлунковій залозі. Інші препарати сульфонілмочевіни, особливо глібенкламід, викликають пролонгований монофазний тип секреторної відповіді, що і визначає високий ризик гіпоглікемії, збільшення маси тіла, виснаження і загибель b-клеток.

Таким чином, до особливостей механізму дії Діабетона® MR відносяться:

оборотне і селективне пов'язання з рецепторами b-клеток;

відсутність циркулюючих в крові активних метаболітов;

відновлення раннього піку секреції інсуліну;

синергізм дії препарату і глюкози на секрецію інсуліну;

підвищення чутливості тканин до інсуліну.

Діабетон® MR володіє високою селективністю до рецепторів сульфонілмочевіни b-клеток, що визначає його дію тільки на рівні АТФ-зависимых калієвих каналів підшлункової залози. Діабетон® MR надає секретогенноє дію при оптимальній переносимості відносно серцево-судинної системи, оскільки відсутня взаємодія з калієвими каналами кардіоміоцидов і гладком'язових кліток судин. Висока аффінность припускає виражений секретогенний ефект. Діабетон® MR демонструє високу оборотність зв'язку з рецепторами b-клеток, на відміну від практично необоротного зв'язку глібенкламіда і глімепіріда за однакових умов. Разом з тим, секретогенний ефект Діабетона® MR має достатньо швидкий початок і закінчується повним припиненням дії, тоді як дія інших препаратів продовжується в часі. Це доведено тим, що:

по-перше, Діабетон® MR оборотно і з високою спорідненістю зв'язується з SUR 1 рецепторами b-клеток, що приводить до блокування К-АТФ-каналов і посилення секреції інсуліну;

по-друге, Діабетон® MR селективно зв'язується тільки з SUR 1 рецепторами b-клеток і не взаємодіє з рецепторами сульфонілмочевіни інших підтипів - SUR 2а і SUR 2в, виявлених, відповідно, в кардіоміоцитах і гладком'язових клітках судин.

Оборотність скріплення Діабетона® MR з SUR 1 рецепторами дозволяє відновити фізіологічний профіль секреції інсуліну і, як наслідок, понизити ризик вторинної недостатності. Володіючи високою селективністю до SUR 1 рецепторам b-клеток, Діабетон® MR не робить негативного впливу на серцево-судинну систему, а висока аффінность скріплення дозволяє зменшити терапевтичну дозу препарату.

Діабетон® MR зменшує оксидатівний стрес при цукровому діабеті II типу, що визначається наявністю у складі молекули аміноазабіциклооктанового кільця, пов'язаного з сульфонілмочевінной групою. Препарат в терапевтичних концентраціях здатний нейтралізувати вільних радикалів і перешкоджати окисленню ліпідів.

На додаток до ефективного контролю глікемії і відмінної переносимості, Діабетон® MR володіє унікальними гемоваськулярнимі властивостями, що грають ключову роль в патогенетичній терапії судинних ускладнень цукрового діабету II типу.

Діабетон® MR знижує агрегацію тромбоцитів, вираженість окислювального стресу, що виявляється в зниженні рівня тіолов і перекисів ліпідів і підвищенні активності супероксиддісмутази. Нормалізація балансу між простацикліном і тромбоксаном А2, а також зниження перекисного окислення ліпідів пояснюють зниження гіперактивності тромбоцитів при лікуванні Діабетоном® MR. Препарат значно зменшує товщину фібрінових ниток, щільність фібрінової мережі і збільшує її проникність. При цьому підвищується активність тканинного активатора плазміногена, а рівень інгібітору активатора плазміногена залишається незмінним.

Таким чином, Діабетон® MR інгібірує тромбоутворення при цукровому діабеті II типу за допомогою зниження надмірної активності тромбоцитів, зміни структури фібрінової мережі, поліпшення співвідношення тканинного активатора плазміногена і інгібітору активатора плазміногена незалежно від глікемічеського контролю. Діабетон® MR інгібірує два ключові етапи атерогенеза, зменшуючи перекисноє окислення ліпідів і пригнічуючи адгезію моноцитів до ендотелію. Препарат в терапевтичних концентраціях забезпечує відновлення ендотеліальной функції шляхом зменшення оксидатівного стресу.

Можливість призначення препарату Діабетон® MR один раз в день підвищує комплайенс, що може розглядатися як універсальний показник переносимості. Комплайенс залежить, до певної міри, від частоти епізодів гіпоглікемії або зміни маси тіла хворих на тлі терапії, що проводиться. Діабетон® MR відрізняється за фармакокинетічеським і фармакодінамічеським властивостями від інших похідних сульфонілмочевіни. Так, прийом Діабетона® MR не супроводжується посиленням секреції інсуліну між їдою. Вважають, що саме цим пояснюється низький ризик гіпоглікемії у одержуючих препарат хворих, а також той факт, що терапія не супроводжується надбавкою маси тіла у хворих (зокрема у хворих з ожирінням). Показано, що частота епізодів гіпоглікемії на тлі прийому Діабетона® MR складає 3,5/100 хворих-місяців, і цей показник залишається незмінним у пацієнтів з груп високої риски (хворих літнього віку, з нирковою недостатністю легкого і помірного ступеня). Більш того, спеціальне дослідження пацієнтів з надмірною масою тіла (в середньому, 119% від ідеальної) показало зниження маси в середньому на 3,8 кг протягом 3-річного періоду спостереження з дотриманням низькокалорійної дієти на тлі монотерапії Діабетоном® MR.

Виключно низька частота гіпоглікемії при прийомі Діабетона® MR зареєстрована в порівняльних дослідженнях, де препаратом порівняння був глімепірід, включаючи осіб літнього віку (2,6% на Діабетоне® MR проти 4,8% на глімепіріде протягом 6-місячного періоду спостереження).

Режим дозування

Діабетон® MR можна приймати в режимі монотерапії або в комбінації з бігуанідамі, глітазонамі, інгібіторами альфа-глюкозідази або інсуліном. Практика показує, що для стабільного контролю глікемії для більшості пацієнтів з цукровим діабетом II типу досить дві пігулки Діабетона® Мr під час сніданку (пігулки не можна ділити і розжовувати). При необхідності, для додаткового контролю глікемії доза Діабетона® Мr може бути збільшена до 3 - 4 пігулок в добу одноразово під час сніданку. Підбір дози проводиться протягом 2-4 тижнів залежно від рівня глюкози в крові.

І лише ослабленим і немолодим пацієнтам рекомендується починати лікування з однієї пігулки Діабетона® Мr.

СВІДЧЕННЯМИ для призначення даного препарату є цукровий діабет II типу в наступних випадках.

Для хворих, що раніше не отримували лікування.

Для осіб літнього віку.

Для пацієнтів з патологією нирок (при кліренсі креатініна більше 15 мл/мін).

Для пацієнтів, що раніше отримували цукрознижувальні препарати, без необхідності перехідного періоду.

Таким чином, можна підсумувати, що Діабетон® MR - це унікальний пероральний цукрознижувальний препарат групи сульфонілмочевіни, що володіє цілим поряд значних переваг і високим профілем переносимості, порівняно з іншими її похідними. Це дозволяє рекомендувати Діабетон® MR як стандартний препарат, препарату першої лінії пацієнтам з цукровим діабетом ІІ типу в стаціонарних і амбулаторних умовах як в режимі монотерапії, так і в комбінації з препаратами інших груп цукрознижувальних засобів.

Література

Діабетон MR. Інформаційний бюлетень, 2001 № 1, 4 з.

Діабетон MR. Інформаційний бюлетень, 2001 № 2, 4 з.

Діабетон MR. Інформаційний бюлетень, 2001 № 3, 4 з.

Діабетон MR: Наукова інформація. Перший повний огляд по новому цукрознижувальному препарату. Сервье, 2002, 42 з.

Ісаченко е.І. Досвід застосування гліклазіда (Діабетон® MR) в лікуванні пацієнтів з цукровим діабетом 2 типи // Клінічна фармакологія і терапія, 2002, том 2 №2, з. 78-80.

Cockram C. Diabetes and cardiovascular disease: double jeopardy// Diabetes Voice. - 2001.- Vol.46.-p.19-23.

Diamicron MR prescribing information. European summary of product characteristics. Servier, France, 2002.

Mcgavian J.k., Perry C.m., Goa K.l. Gliclaride Modified Release // Drugs.-2002.- Vol.62, N 9.- p.1357 - 1364.

O’brien RC, Luo M,balazs N, Mercuri J. In-vitro and in-vivo antioxidant properties of gliclazide. J Diabetes Complications. 2000. In press.