Диабетон® MR - гликлазид модифицированного высвобождения: новый b-селективный сульфаниламидний препарат с одноразовым суточным приемом как препарат первого выбора для лечения сахарного диабета ІІ типу 

Діабетон® MR - нова лікарська форма гліклазіда - містить спеціальний гідрофільний матрикс, який модифікує вихід речовини, що діє. При повторних прийомах списів концентрації препарату в плазмі крові досягається через 6-7 годин, а час напіввиведення гліклазіда складає приблизно 16 годин. Фармакокинетічеський профіль гліклазіда точно відповідає добовим коливанням концентрації глюкози в крові хворих цукровим діабетом II типу, не одержуючих відповідного лікування (мал. 1) (G. M. Reaven et al., 1988). Завдяки новій лікарській формі препарат можна приймати 1 раз на добу незалежно від загальної дози гліклазіда. Препарат призначають хворим будь-якого віку при неефективності дієтотерапії. Пацієнтам літнього віку або хворим з нирковою недостатністю легкого і середнього ступеня тяжкості спеціального підбору дози гліклазіда не вимагається. Їда не впливає на абсорбцію гліклазіда з травного тракту (вивільнення і всмоктування лікарської речовини не залежить від величини рн). Висока біодоступність (97%) дозволяє підтримувати терапевтичну концентрацію гліклазіда в крові при пониженій добовій дозі препарату 30-120 міліграм при одноразовому прийомі.

b-клеточная селективність з високою аффінностью і оборотністю зв'язку

Ще в 1985 році були опубліковані дані про те, що АТФ-зависимые калієві канали мають специфічні ділянки скріплення похідних сульфонілмочевіни (N.c. Sturgess et al., 1985), проте дійсний прорив в цій області став можливий після клонування рецепторів сульфонілмочевіни (B.l. Aguilar et al., 1995). В даний час встановлено, що рецептор сульфонілмочевіни є інтегральним білком КАТФ-каналов, які утворені чотирма регуляторними і чотирма каналообразующимі суб'едініцамі (мал. 2) (F.m. Ashcroft, FM. Gribble, 1999). КАТФ-каналы були виявлені не тільки в b-клетках підшлункової залози, але і в клітках інших тканин (FМ. Ashcroft, F.m. Gribble, I999), зокрема - в міоцитах і гладком'язових клітках.

Вважають, що нові підходи в медикаментозній терапії цукрового діабету повинні бути засновані на використанні препаратів, вибірково регулюючих активність КАТФ-каналов b-клеток підшлункової залози (Р.А. Brady, A. Terzic, 1998). Результати недавно проведених досліджень свідчать про те, що в цьому випадку гліклазід володіє поряд переваг в порівнянні з іншими похідними сульфонілмочевіни (F.m. Gribble, F.m. Ashcroft, 1999). Наприклад, глібенкламід в низьких концентраціях інгібірує активність клонованих КАТФ-каналов міоцитів і b-клеток, тоді як гліклазід, діючи більш вибірково і специфічно, блокує тільки калієві канали b-клеток (мал. 3) (F.m. Gribble et al., 1998; F.m. Gribble, F.m. Ashcroft, 1999). Крім того, якщо глібенкламід утворює з КАТФ-каналами b-клеток поволі діссоциірующий комплекс, то дія гліклазіда швидко оборотно, що знижує ризик розвитку гіпоглікемії і недостатності функції підшлункової залози. Чутливість КАТФ-каналов b-клеток до гліклазіду майже в 40 разів вище, ніж до толбутаміду, і, отже, гліклазід активніше стимулює секрецію інсуліну. Ці результати дозволяють дати точне пояснення високої ефективності і хорошої переносимості гліклазіда, яка вже була добре відома на підставі даних клінічних досліджень і медичної практики.

Профіль секреції інсуліну близький до фізіологічного

У нормі профіль секреції інсуліну є двофазною кривою, що наочно продемонстроване, наприклад, при проведенні внутрішньовенного тесту на толерантність до глюкози. У хворих цукровим діабетом II типу, як правило, ослаблена перша фаза секреції інсуліну, яка в нормі запобігає різкому підвищенню рівня глюкози в плазмі крові після їди завдяки специфічній рецепторопосредованному дії інсуліну на чутливі клітки (R.l. Lernег, D. Porte, 1972; Y. Fujita et al., 1975). Відомо, що в основі патогенезу цукрового діабету II типу можуть лежати генетичні порушення секреції інсуліну, зокрема - першої фази (J. A. Colwell, A. Lein, 1967; W. Pimenta еt al., 1995). При ослабленні раннього піку секреції інсуліну у хворих нерідко спостерігається збільшення маси тіла, що пов'язане з надмірним викидом інсуліну під час другої фази секреції (J. Calles-escandon, D.c. Robbins, 1987; D.g. Bruce et al., 1988; R.a. Defronzo et al., 1992).

У основі механізму дії всіх похідних сульфонілмочевіни лежить їх здатність блокувати (закривати) КАТФ-каналы b-клеток, відновлюючи тим самим фізіологічний профіль секреції інсуліну. Разом з тим, дія похідних сульфонілмочевіни на секрецію інсуліну якісно розрізняється. Наприклад, гліклазід відновлює ранній пік секреції інсуліну, тоді як глібенкламід і інші похідні сульфонілмочевіни підсилюють секрецію інсуліну в другій фазі (мал. 4). Ці дані були неодноразово підтверджені як результатами клінічних досліджень, в яких хворим цукровим діабетом II типу проводили еуглікемічеський кламп (D. Matthews et al., 1987; J.p. Hosker et al., 1989), так і експериментально при перфузії ізольованої підшлункової залози (F. Gregorio et al., 1992). Відновлення раннього піку секреції інсуліну дозволяє надійніше контролювати рівень глюкози в плазмі крові у хворих цукровим діабетом II типу (D. Bruttomesso et al., 1999). Ефективність і безпека гліклазіда (особлива відсутність таких побічних ефектів, як збільшення маси тіла і низький ризик гіпоглікемії) обумовлені, повідімому, специфічною дією препарату на профіль секреції інсуліну (K. J. Palmer, R. N. Brogden, 1993).

Ефективність, обумовлена підвищенням чутливості до інсуліну

Показано, що на тлі прийому гліклазіда підвищується чутливість тканин до інсуліну (в першу чергу, печінки і скелетних м'язів). Цей ефект препарату обумовлений, мабуть, певними позаклітинними механізмами. Недавно були опубліковані результати двох досліджень, в яких хворим з вперше діагностованим цукровим діабетом II типу проводили гіперінсулінові еуглікемічеськие клампи і біопсію скелетних м'язів. Таким чином, в ході досліджень оцінювали не тільки рівень глюкози плазми, але і швидкість поглинання глюкози в периферичних органах і тканинах (J.f. Bak et al., 1989; A.b. Johnson et al., 1990). На тлі прийому гліклазіда у всіх хворих через 8 тижнів достовірно підвищилася здатність інсуліну активувати фермент глікогенсинтетазу, причому цей позитивний ефект не залежав від досягнутого рівня глюкози в плазмі. Отримані результати свідчать про те, що у хворих на тлі терапії гліклазідом поліпшується інсулінзавісимий обмін глюкози в тканинах. Більш того, на тлі терапії гліклазідом у хворих нормалізується такий важливий метаболічний показник, як придушення синтезу глюкози печінкою при гіперглікемії. Ці дані підтверджені результатами гіперінсулінового еуглікемічеського клампа і радіоізотопного дослідження (J. F. Bak et al., 1989). Аналогічні результати були отримані недавно в іншому дослідженні, в ході якого хворим проводили ізоглікемічеськие клампи. Таким чином, цей ефект не можна пояснити підвищенням концентрації інсуліну в портальному кровотоку (A. Riccio et al., 1996). На закінчення слід зазначити, що на тлі терапії гліклазідом підвищується чутливість тканин печінки і скелетних м'язів до інсуліну, що обумовлене прямою дією препарату і лише частково пов'язане із зниженням гіперглікемії при ретельному контролі рівня глюкози в плазмі крові (A. Riccio et al., 1996).

Ефективний контроль рівня глюкози протягом тривалого періоду

Згідно з результатами, недавно опублікованим Kumamoto (Y. Ohkubo et al., 1995), важливу роль в первинній і вторинній профілактиці діабетичної ретинопатії і нефропатії грають заходи, направлені на зниження рівня глікозілірованного гемоглобіну (Нbа1с) до 7,1%. Вони повністю підтверджені даними проспектівного дослідження, виконаного у Великобританії (the United Kingdom Prospective Diabetes Study 33) (UKPDS Group, 1998). У UKPDS 33 показано, що зменшення і збереження протягом 10 років рівня Нbа1с, рівне 7%, супроводжується зниженням частоти розвитку мікросудинних ускладнень цукрового діабету на 25%. Ці дані повністю узгоджуються з сучасними вимогами по підтримці нормального рівня глюкози і Hba1c в крові (American Diabetes Association, 1996).

Недавно проведені два міжнародних рандомізірованних контрольованих клінічних дослідження. Дієтичні заходи виявилися неефективними, тому хворі протягом 10 місяців приймали гліклазід в новій лікарській формі (пероральний 1 раз на добу). Так, в першому, крупнішому дослідженні під спостереженням знаходився 401 хворий. Після закінчення дослідження у 20,2% хворих, що не отримували раніше спеціального лікування, рівень Hba1c знизився в середньому на 0,94%. Крім того, значною мірою вдалося нормалізувати рівень глюкози в крові (Hba1c - 7,31%). Позитивний ефект монотерапії гліклазідом відзначали і у хворих, що раніше приймали один або два цукрознижувальні препарати.

Ці результати повністю підтверджують раніше отримані дані, що свідчать про високу клінічну ефективність гліклазіда. Так, в одному з досліджень рівень Hba1c, рівний 7,3%, на тлі терапії гліклазідом зберігався протягом 5 років (мал. 5) (P.j. Guillauseau, 1991).

Результати іншого дослідження свідчать, що за 5 років спостережень частота розвитку вторинної екзокринної недостатності підшлункової залози склала в групах хворих, приймаючих гліклазід, глібенкламід і гліпізід, відповідно 7; 17,9 і 25,6% (р<0,1 і р<0,05 в порівнянні з гліклазідом). Автори цього дослідження прийшли до висновку, що зі всіх похідних сульфонілмочевіни саме гліклазід є найбільш ефективним і безпечним цукрознижувальним засобом (A.d.b. Harrower, 1994).

Позитивний ефект гліклазіда при діабетичній ангиопатії

Останнім часом з'являється все більше за дані про те, що при цукровому діабеті в результаті окислювального стресу і відкладення кінцевих продуктів глікозілірованія порушується функція ендотелію. Більш того, саме порушеннями функції ендотелію пояснюють швидке формування атеросклерозних бляшок і як наслідок - поширений атеросклероз у хворих цукровим діа-бетом (макроангиопатія) (J. E. Tooke, 1996). Таким чином, окрім класичних чинників риски розвитку серцево-судинних захворювань (гіперглікемія, артеріальна гіпертензія, дісліпідемія) у хворих цукровим діабетом нерідко спостерігаються окислювальний стрес, підвищене згортання крові і порушення функції ендотелію. Згідно з результатами експериментальних і епідеміологічних досліджень, ці недавно виявлені взаємозв'язані чинники грають важливу роль в розвитку макро- і мікросудинних ускладнень цукрового діабету.

На відміну від інших похідних сульфонілмочевіни молекула гліклазіда містить азобіциклооктановую групу (мал. 6). Результати ряду досліджень по нейтралізації вільних радикалів і оцінці активності реакцій перекисного окислення ліпідів (з використанням гидразіна H2n-nh2) свідчать про те, що здатність гліклазіда зменшувати окислювальний стрес обумовлена будовою молекули цієї речовини (N.a. Scott et al., 1991). Інші похідні сульфонілмочевіни, наприклад глібенкламід, не володіють аналогічними властивостями.

Зменшуючи окислювальний стрес, гліклазід перешкоджає дії деяких основних патогенетичних чинників атеросклерозу. Так, існують дані, що гліклазід захищає ЛПНП від окислення більшою мірою, чим аскорбінова кислота в еквімолярной концентрації (R.c. O’brien, M. Luo, 1997), причому цією властивістю не володіє жодне інше похідне сульфонілмочевіни. Ці дані добре узгоджуються з результатами досліджень in vivo, що свідчать про те, що на тлі прийому гліклазіда, але не глібенкламіда, у хворих цукровим діабетом II типу достовірно зменшується кількість перекисів ліпідів (P.e. Jennings et al., 1992). Все це може мати важливе клінічне значення, оскільки існує пряма залежність між ступенем окислення ЛПНП і вираженістю коронарного атеросклерозу (J. Regnstrom et at., 1992). Крім того, за даними експериментальних досліджень, гліклазід пригнічує адгезію моноцитів, знижує продукцію проатерогенного чинника Tnf-a (чинник некрозу пухлини) і експресію різних молекул адгезії (ендотелію лейкоцитів - Elam-1, міжклітинній адгезії - Icam-1, гладком'язових кліток - Vcam-1). Вважають, що гліклазід діє на рівні транскрипції, оскільки в клітках одночасно знижується експресія Nf-kb транськріпторного чинника (A.c. Desfaits et al., 1998; A.c. Desfaits et al.,1999).

Гліклазід може бути ефективний у хворих з підвищеним згортанням крові, що пов'язують із здатністю цього препарату пригнічувати гіперактивність тромбоцитів і підсилювати фібріноліз. Результати ряду клінічних досліджень свідчать про придушення адгезії і агрегації тромбоцитів у хворих цукровим діабетом II типу, приймаючих гліклазід (З. М. Florkowski et al., 1988; P. E. Jennings et al., 1992). Цей ефект зберігається тривалий час, не залежить від рівня глюкози в плазмі крові і не свойственен іншим похідним сульфонілмочевіни, наприклад глібенкламіду. Вважають, що ослабляючи окислювальний стрес і предот-вращая перекисноє окислення ліпідів, гліклазід нормалізує продукцію простацикліна (Pgi2) і тромбоксана А2 (Z. Z. Fu et al., 1992). Відомо, що у хворих цукровим діабетом II типу порушений фібріноліз, проте гліклазід, на відміну від метформіна, глібенкламіда або інсуліну, частково відновлює активність фібрінолітічеськой системи крові (З. H. Nair et al., 1991). Крім того, на тлі прийому гліклазіда у хворих цукровим діабетом I (J. Gram et al., 1988) і II типу (L. O. Almer, 1984; J. Gram et al., 1989) підвищується активність тканинного активатора плазміногена (t-pa). Мабуть, ця дія не залежить від гипоглікемізірующих властивостей препарату, оскільки підвищення активності t-pa спостерігається і у хворих цукровим діабетом I типу.

У світовій літературі накопичені дані, що свідчать про те, що гліклазід надає захисну дію на ендотелій судин. У клінічних дослідженнях показано, що терапевтичні концентрації гліклазіда запобігають розвитку дисфункції ендотелію при підвищенні в крові рівня Нbа1с. Як наслідок на тлі прийому препарату спостерігали відновлення ендотелійзавісимой релаксації дрібних судин людини (мал. 7) (S. Vallejo et al., 2000). На думку ряду авторів, ефект гліклазіда пов'язаний із зменшенням окислювального стресу і посиленням продукції вазоділататора NO. Інше похідне сульфонілмочевіни - глібенклазід не впливав на функцію ендотелію.

Таким чином, крім гипоглікемізірующих властивостей, гліклазід більшою мірою, чим інші похідні сульфонілмочевіни, покращує прогноз при судинних ускладненнях цукрового діабету II типу. Наприклад, результати рандомізірованного порівняльного клінічного дослідження, проведеного за допомогою подвійного сліпого методу, показали, що через 3 роки лікування перебіг ретинопатії стабілізувався у достовірно більшої кількості хворих, отримуючих гліклазід (65%) в порівнянні з отримуючими глібенкламід (35%). Необхідно відзначити, що аналогічні результати були отримані і при лікуванні гліклазідом хворих цукровим діабетом I типу. У іншому клінічному дослідженні під спостереженням знаходилися хворі цукровим діабетом II типу, частини з яких не мали діабетичній ретинопатії. Їх рандомізіровалі на групи. Пацієнти продовжували приймати раніше призначені препарати сульфонілмочевіни або гліклазід. Ступінь прогресу ретинопатії оцінювали за допомогою офтальмоскопії і флюоресцентної ангиографії (Y. Akanuma et al., 1991). Через 5 років частота розвитку проліфератівной ретинопатії в групі приймаючих гліклазід була достовірно нижче, ніж в групах, де хворі приймали інші похідні сульфонілмочевіни. Рівні глюкози в плазмі крові у всіх обстежених достовірно не розрізнялися.

У планованих дослідженнях буде продовжено вивчення ефективності гліклазіда при судинних ускладненнях цукрового діабету II типу.

Хворі цукровим діабетом ІІ типу добре переносять Діабетон® MR.

Результати клінічних досліджень свідчать про те, що на тлі прийому гліклазіда украй рідко розвивається гіпоглікемія.

При прийомі Діабетона® MR 1 раз на добу сумарний ризик розвитку гіпоглікемії складає 3,5 випадку на 100 хворих/місяців, тоді як аналогічний показник для попередньої лікарської форми гліклазіда був рівний 4,8 випадку на 100 хворих/місяців. Важливо відзначити, що в 95% випадків гіпоглікемія була скороминущою і не вимагала спеціального втручання, не було зареєстровано жодного випадку нічної гіпоглікемії і лише одному хворому було потрібно термінову медичну допомогу.

Крім того, маса тіла хворих, приймаючих Діабетон® MR в цьому дослідженні, збільшувалася менш ніж на 300 г протягом 10 місяців. Таким чином, аналіз даних великомасштабних і ретельно спланованих клінічних досліджень свідчить про те, що всі хворі цукровим діабетом II типу добре переносять нову лікарську форму гліклазіда, цей препарат можна призначати хворим літнього віку, особам з надмірною масою тіла і пацієнтам з нирковою недостатністю без попереднього підбору дози.

Виводи

Діабетон® MR (гліклазід, що випускається в новій лікарській формі) забезпечує ефективний глікемічеський контроль і оптимальну переносимість, є препаратом першого вибору для всіх пацієнтів з цукровим діабетом II типу, зокрема для осіб літнього віку і пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, при неефективності дієтотерапії. Висока клінічна ефективність і хороша переносимість Діабетона® MR обумовлені його селективністю і високою спорідненістю до регуляторної суб'едініце КАТФ-каналов панкреатичних острівців. Профіль секреції інсуліну на тлі прийому Діабетона® MR близький до фізіологічного (на відміну від інших похідних сульфонілмочевіни). Крім гипоглікемізірующих властивостей, Діабетон® MR впливає на деякі ключові механізми розвитку діабетичної ангиопатії, запобігаючи розвитку або прогресу судинних ускладнень цукрового діабету. У планованих дослідженнях буде продовжено вивчення клінічних властивостей цього препарату.

Стаття надана представництвом компанії «Servier» в Україні.