- Коли у хворого СД 2 типи терапія пероральними цукрознижувальними препаратами вже не забезпечує необхідного глікемічеського контролю, перед лікарем, що лікує, встає питання, чи погодитися з тим, що рівень глюкози крові буде вищий цільового і рекомендувати хворому продовжувати колишнє лікування, або добиватися жорсткішого контролю шляхом переходу на інтенсивну гипоглікемізірующую терапію.

Завідувач діабетологичеським відділенням Інституту ендокринології і обміну речовин ім. В. П. Коміссаренко, провідний науковий співробітник С. Н. Ткач присвятив свій виступ комбінованої терапії цукрового діабету 2 типи.

- Коли у хворого СД 2 типи терапія пероральними цукрознижувальними препаратами вже не забезпечує необхідного глікемічеського контролю, перед лікарем, що лікує, встає питання, чи погодитися з тим, що рівень глюкози крові буде вищий цільового і рекомендувати хворому продовжувати колишнє лікування, або добиватися жорсткішого контролю шляхом переходу на інтенсивну гипоглікемізірующую терапію. Відповідь на це питання була отримана в ході дослідження UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), що проведеного на базі 23 клінік Великобританії і тривало 20 років (з 1977 по 1997 рік). У нім взяли участь 5102 хворих СД 2 типи. Першій групі пацієнтів призначали традиційну терапію, що включає дієту і фізичні навантаження, при цьому концентрація Нbа1с не опускалася нижче 8%. Пацієнтам другої групи проводили інтенсивну терапію із застосуванням сульфаніламідов, метформіна і інсуліну (цільовий рівень Нва1с утримували нижче 8%). За наслідками UKPDS, за перших 10 років спостереження у хворих другої групи, в порівнянні з групою традиційної терапії, відмічено значне зниження риски розвитку ускладнень діабету: мікроангіопатій - на 25%, ретинопатій - на 21%, нефропатій - на 33%, інфаркту міокарду - на 16%, катаракти - на 24% і всіх ускладнень - на 12%. Це дозволило зробити виводи, що, дійсно, ризик розвитку і прогресу ускладнень СД 2 типи і прогноз захворювання знаходяться в прямій залежності від якості глікемічеського контролю і рівня Нва1с, великій кількості пацієнтів з СД 2 типи для досягнення і підтримки цільових рівнів глікемії необхідна інсулінотерапія. Дуже важливо при терапії СД постійно підтримувати жорсткі (цільові) рівні глікемії і інших показників метаболічного контролю.

В ході дослідження, проведеного в Швеції (Swedish multicenter trial), також була продемонстрована необхідність інсулінотерапії у більшості пацієнтів з СД 2 типи і показані переваги комбінованої терапії. Дослідники встановили, що інсулін, на відміну від глібенкламіда, швидше і ефективніше усуває метаболічні порушення і позитивно впливає на функцію Ь-клеток підшлункової залози (M. Alvarsson et al., 18-th IDF Congress, 2003). Більш того, відомо, що на певному етапі терапії похідними сульфонілмочевіни (СМП) формується так звана вторинна сульфаніламідорезістентность. Причинами її розвитку є, перш за все, виснаження Ь-клеток і зниження чутливості рецепторів на Ь-клетках до препаратів, стимулюючих екзоцитоз інсуліну, а також підвищення виділення контрінсулярних гормонів, посилення процесів інактівациі інсуліну, порушення внутріклітинного рецепторного для поста механізму виділення інсуліну.

Проте, призначення пероральних цукрознижуючих препаратів (ПОСПП) при СД 2 типи є обов'язковими впродовж практично всього періоду захворювання. Перш ніж розглянути, які ПОСПП найбільш оптимальні для комбінованої терапії СД 2 типи з погляду патогенетичної обгрунтованості, слід виділити основні напрями їх дії на наявні в патогенезі захворювання ланки.

Стимулювання інсулінової секреції:

похідні сульфонілмочевіни I генерації - толбутамід (Бутамід), цетогексамід (Дімелор), карбутамід (Букарбан), толазамід (Толіназ), хлорпропамід (Діабінез);

похідні сульфонілмочевіни II генерації - глібенкламід (Манініл), гліборнурід (Глінор), гліквідон (Глюренорм), гліклазід (Діабетон), гліпізід (Манідіаб);

похідні сульфонілмочевіни III генерації - глімепірід (Амаріл);

похідне бензойної кислоти - репаглінід (Новонорм);

похідне інсулотропной амінокислоти - натеглінід (Старлікс).

Pрar -агоністи (тіазолідіндіони) - розіглітазон (Авандія), піоглітазон (Актос);

Pрarm- і -агоністи - рагаглітазар (Реглітазар), тезаглітазар (Гаїда);

бігуаніди - метформін (Діанормет), буформін (Адебіт).

Уповільнення всмоктування глюкози в кров:

інгібітори m-глюкозідаз - акарбоза (Глюкобай), міглітол, воглібоз;

хьюаровая смола - гуар гум (Гуарем).

З похідних сульфонілмочевіни найбільш перспективним є препарат III покоління - глімепірід (Амаріл), який має найбільший гипоглікемізірующий ефект. Як було вказано вище, основним механізмом цукрознижувальної дії Амаріла є стимуляція інсуліносекрециі Ь-клетками підшлункової залози. Механізм його внепанкреатічеського цукрознижувальної дії реалізується аналогічно інсуліну шляхом стимуляції переносника глюкози через клітинну мембрану - Glut4 і за рахунок взаємодії з кавеоламі (специфічна область плазматичної мембрани, залучена в транспортні процеси).

Особливий інтерес серед ПОСПП представляють Pрar -агоністи (тіазолідіндіони), що підвищують чутливість тканин до інсуліну за рахунок дії як агоніста ядерних PPAR -рецепторов кліток жировою, мишечной тканин і гепатоцитов. Препарати рагаглітазар і тезаглітазар надають такий же ефект, впливаючи як на Pрarm-, так і на PPAR -рецептори. Істотним недоліком препаратів цієї групи є їх слабка пряма гипоглікемізірующєє дія. Тільки у поєднанні з інсулінотерапією можливе досягнення оптимального глікемічеського контролю.

Разом з тим, не дивлячись на грізні перспективи розвитку ускладнень діабету унаслідок несвоєчасно (пізно) початої інсулінотерапії, у багатьох випадках хворих важко переконати в її необхідності. Тут грають роль такі чинники, як можливе збільшення маси тіла (при звичайній інсулінотерапії на 7 кг за 15 років), підвищення риски виникнення гіпоглікемічних станів, іглофобія, фінансові труднощі.

Проте є препарат інсуліну, завдяки якому можливо мінімізувати недоліки інсулінотерапії і отримати необхідний контроль глікемії. Таким препаратом є Лантус, який істотно не впливає на масу тіла, як правило надмірну у хворих СД 2 типи, а ризик розвитку гіпоглікемій порівняно з НПХ нижче на 21-57%. Так, в дослідженні T. Siegmund et al. (2003) показано, що комбінація Лантуса з аналогами інсуліну, що короткодействующимі, що застосовувалася впродовж 18 місяців у 56 хворих СД 2 типа, не приводить до підвищення маси тіла хворих. F. G. Eliaschewitz et al. (2003) відзначають, що комбінована терапія Лантус + Амаріл знижує ризик розвитку гіпоглікемій в порівнянні з комбінацією НПХ + Амаріл на 57%. При цьому ефективність комбінації Лантус + Амаріл, що призначається один раз в добу, рівна ефективності режиму багатократних іньекций інсуліну. На тлі лікування Лантусом, крім того, що знижується частота гіпоглікемій, ступінь їх вираженості значно нижчий, ніж при терапії іншими інсулінами і наближається до такої у здорових осіб. Крім того, ознаки-передвісники гіпоглікемії з'являються при призначенні Лантуса тоді, коли рівень глюкози падає нижче 3-3,5 ммоль/л, тоді як при застосуванні звичайних препаратів інсуліну - при рівні глюкози в крові 4-4,5 ммоль/л. Вищенаведені дані підтверджені в нашому Інституті, який взяв участь в міжнародному багатоцентровому дослідженні по Лантусу. Ми проводили тривале спостереження в клініці за 6 пацієнтами з СД 2 типи і отримали такі результати. За полгода в цій групі пацієнтів рівень Нbа1с знизився з 9,6 до 7,2%; удвічі зменшилася частота гіпоглікемій; а також ступінь їх вираженості - не було відмічено жодної важкої гіпоглікемії. Один з пацієнтів так охарактеризував свій стан:

Хочу нагадати, що глікемічеський поріг активації викиду адреналіну і глюкагона складає 3,8 ммоль/л. Якщо впливи цих гормонів недостатньо для відновлення нормального рівня глюкози крові і стан гіпоглікемії посилюється до 3,2 ммоль/л, з'являються нейрогенні ознаки: серцебиття, тремор, відчуття тривоги, неспокій, парестезії, підвищене потовиділення, відчуття голоду. Падіння рівня глікемії до 2,8 ммоль/л супроводжується нейроглікопенічеськимі ознаками із загрозою переходу в кому. Летальність при виникненні гіпоглікемічних станів складає 4%. За даними P. Cryer (Diabetes care, 1993), гіпоглікемічні реакції, що повторюються, з часом приводять до погіршення роботи автономної нервової системи і порушення вегетативних функцій. Це обумовлює при розвитку чергової гіпоглікемії все більш неефективний викид адреналіну і глюкагона, а також появу гіпоглікемічних симптомів при вищому рівні глюкози крові, що, у свою чергу, приводить до того, що функціонування нервової системи, зокрема вегетативною, ще більш погіршується і замикається патологічний круг. Розірвати його почало можливим при призначенні Лантуса, який у хворих СД 2 типи покращує викид адреналіну і глюкагона. Таким чином, знижуються ризик розвитку гіпоглікемії, вираженість її симптомів і, в результаті, менше страждає нервова система.

Перевага Лантуса перед іншими інсулінами поза сумнівом в тому, що при його застосуванні у спостережуваних в наший клініці пацієнтів коливання рівня глікемії протягом доби носили фізіологічний характер.

Підводячи підсумок, можна з упевненістю сказати, що препарат інсуліну Лантус і в Україні займе гідне місце в комбінованій терапії СД 2 типи.

Доцент кафедри ендокринології НМУ ім. А. А. Богомольця, кандидат медичних наук А. В. Щербак розповів про роль інсуліну в терапії СД 2 типи.

- Питання про необхідність і обгрунтованість інсулінотерапії при СД 2 типи на сьогоднішній день можна вважати вирішеними. Не дивлячись на те, що СД 2 типи в цілому має відносно доброякісну течію, з часом захворювання прогресує. Як правило, СД 2 типи діагностується через 5-7 років від моменту маніфестації, і близько 50% хворих з вперше встановленим діагнозом вже мають які-небудь пошкодження органів, пов'язані з діабетом. Для зниження риски подальшого пошкодження органів і систем абсолютно необхідні досягнення і підтримка хорошого глікемічеського контролю. Проте, як показали результати відомого дослідження UKPDS (посилання на це дослідження звучали в багатьох доповідях), традиційна терапія через 2 роки, а інтенсивна терапія через 6 років від початку застосування вже не дозволяють підтримувати цільовий рівень найбільш об'єктивного показника компенсації СД - глікозілірованного гемоглобіну.

Традиційний алгоритм терапії СД 2 типи має на увазі при неефективності немедикаментозних методів лікування (дотримання дієти від 4 до 12 тижнів) як перший крок призначення перорального цукрознижуючого препарату. Слід обмовитися, що неспроможність пероральної монотерапії неминуча: через 3 роки - у 45%, через 6 років - у 52%, через 9 років - у 75% хворих СД 2 типи належний рівень компенсації при застосуванні таблетірованних цукрознижувальних препаратів вже не підтримується. І наступним кроком служить призначення два ПОСПП, потім - три. Така комбінована терапія рано чи пізно також стає неефективною (при максимальному режимі терапії ПОСПП відбувається мінімальне поліпшення контролю глікемії), що обумовлює необхідність призначення, врешті-решт, інсуліну.

З чим пов'язана неефективність пероральної терапії, що проводиться? З часом у хворих СД 2 типи, крім наявної інсулінорезістентності, відбувається зниження функції Ь-клеток, що виявляється дефіцитом інсуліну. Резистентність тканин до інсуліну залишається на колишньому рівні, тоді як інсуліносекреция неухильно падає і тим самим визначає прогрес захворювання. З цієї причини інсулін необхідно призначати якомога раніше, оскільки, як правило, час вже був упущений унаслідок пізнього виявлення захворювання і неефективного лікування на передуючих етапах. Невідкладно призначають інсулін, якщо виявляється його недостатність або є симптоми декомпенсації цукрового діабету. При постійній глікемії 13 ммоль/л і вище за альтернативу інсулінотерапії немає.

Адекватна і своєчасно почата інсулінотерапія при СД 2 типи дозволяє ефективно впливати на три головні патофізіологічні аспекти:

недостатність секреції інсуліну;

надмірну продукцію глюкози печиву;

зниження чутливості периферичних тканин до інсуліну.

Терапевтичні ефекти інсулінотерапії при СД 2 типи виявляються, в першу чергу, досягненням якісного глікемічеського контролю; відбувається зниження впливу глюкозотоксичності на секрецію інсуліну Ь-клетками, підвищення чутливості периферичних тканин до інсуліну, придушення глюконеогенеза і нормалізація ліпідного спектру крові. Інсулінотерапія є профілактикою виникнення і прогресу мікро- і макросудинних ускладнень.

Інсулін при СД 2 типи призначають або для постійної терапії, або на певний проміжок часу. Постійна інсулінотерапія показана:

при клінічно виражених симптомах недостатності інсуліну (кетоз, дегідратація, зниження маси тіла та інші);

при неможливості досягти компенсації за допомогою пероральних цукрознижувальних засобів;

за наявності первинної або вторинною сульфаніламідорезістентності;

за ситуації, коли є протипоказання до призначення пероральних антидіабетичних засобів;

при розвитку виражених судинних поразок.

Свідченнями до тимчасового призначення інсуліну служать наступні:

виникнення гострих стресових станів (інфаркт міокарду, інфекційні захворювання та інші);

оперативні втручання під наркозом, опіки, інтоксикації;

проведення супутньої терапії глюкокортікостероїдамі;

спонтанне виникнення ознак декомпенсації діабету, нерізко виражених кетоза і кетоацидозу.

У численних дослідженнях доведено, що рання інсулінотерапія достовірно покращує функцію Ь-клеток. Річ у тому, що популяція їх утворює саморегульовану систему, кількість їх під впливом тих або інших чинників може збільшуватися або зменшуватися. Прискорення апоптоза Ь-клеток при збільшенні постпрандіального аміліна призводить до зниження їх числа. В той же час завдяки інсулінотерапії зменшується утворення аміліна, що, у свою чергу, уповільнює апоптоз Ь-клеток. Призначення інсуліну також дає можливість «відпочити» інсулінпродуцирующим кліткам підшлункової залози. От чому інсулінотерапія, на відміну від пероральної цукрознижувальної терапії, може забезпечити успішний метаболічний контроль впродовж багатьох років.

За даними американських дослідників, кількість знов виявлених хворих, що потребують інсулінотерапії, збільшується з часом (дослідження проводилося впродовж 6 років). Результати призначення хворим СД 2 типи комбінації «інсулін + хлорпропамід» або «інсулін + гліпізід» в порівнянні з групою хворих, що відмовилися від інсулінотерапії, підтвердили необхідність приєднання інсуліну до терапії ПОСПП з перших років постановки діагнозу.

От чому алгоритм терапії СД, що на сьогоднішній день рекомендується, 2 типи не має чіткій послідовності переходу від одного ПОСПП до комбінації з двох (три) ПОСПП, а грунтується на можливо ранішому призначенні інсулінотерапії.

Найбільші переваги має комбінована терапія інсуліном і похідними сульфонілмочевіни. Так, наприклад, терапія «Лантус + метформін» покращує загальні показники метаболічного контролю: досягається цільовий рівень Нва1с (менше 7%), рівень глікемії натщесерце 4,4-7 ммоль/л, рівень постпрандіальной глікемії 6,7-11,1 ммоль/л, знижується рівень загального холестерину і трігліцерідов. При цьому істотне зниження глікемії (на 20-30%) відбувається на тлі порівняльної невеликої надбавки маси тіла (2,1-5,2 кг в рік).

Необхідно відзначити простоту підбору дози Лантуса хворих, що раніше не отримували інсулін. Наприклад, в дослідженнях, проведених в клініках Москви, терапію у хворих СД 2 типи (N=756) починали з 10 МЕ Лантуса в добу з корекцією дози через тиждень. Тітрацию дози до рівня глікемії натщесерце менше 5,6 ммоль/л здійснювали за наслідками самоконтролю цього показника:

Завідувачка діабетологичеським відділенням Київської міської ендокринологічної лікарні, кандидат медичних наук, доцент кафедри ендокринології НМУ ім. А. А. Богомольца Г. П. Міхальчишин повідомила останні відомості з Європейського конгресу міжнародної діабетичної федерації, що відбувся в серпні цього року в Парижі, які стосуються фізіології і патофізіології Ь-клеток острівців Лангерганса, методів дослідження їх функції, а також принципів патогенетично обгрунтованого вибору цукрознижувального препарату для терапії СД 2 типи.

- Патофізіологію СД 2 типи можна звести до декількох основних моментів. В першу чергу, це дисфункція Ь-клеток підшлункової залози, що виявляється в ранню фазу відсутністю відповіді на головний стимулятор секреції інсуліну - глюкозу (

Piero Marchetti (University of Pisa, Italy) привів на конгресі результати дослідження прямого впливу різних речовин на секрецію Ь-клетками інсуліну. Дослідження секреції інсуліну в експерименті проводиться на ізольованих очищених і ферментатівно оброблених острівцях Лангерганса підшлункової залози людини. До стимуляторів інсулінової секреції на сьогоднішній день відносять глюкозу, амінокислоти, кетонові, жирні кислоти, сульфонілмочевіну, тоді як її інгібіторами є адреналін, норадреналін, соматостатін, діазоксид та інші.

Головним фізіологічними секретагогом рахують глюкозу, оскільки вплив інших стимуляторів інсуліносекрециі реалізується тільки в її присутності. Глюкоза потрапляє в Ь-клетку шляхом полегшеної дифузії за допомогою відповідного транспортера Глют2 і метаболізіруєтся через гліколіз, цикл Кребса і дихальний ланцюг до кінцевих продуктів з утворенням молекул АТФ. Підвищення концентрації АТФ в цитоплазмі клітки приводить до закриття АТФ-чувствительных К+-каналов. Вихід іонів калія з клітки зменшується, унаслідок чого клітинна мембрана деполяризується. На це реагують потенциалзавісимиє кальцієві канали, унаслідок чого підвищується концентрація внутріклітинного кальцію, що стимулює екзоцитоз інсуліну. У хворих СД 2 типи глюкозозавісимая інсуліносекреция порушується. На те є декілька причин. Як пояснює P. Marchetti (American Diabetes Association, 2003), кількість Ь-клеток в острівцях Лангерганса у хворих СД 2 типи більше, ніж в середньому у здорових людей в популяції, проте вміст в них інсулінових гранул, за даними електронної мікроскопії, значно менше. Знижується також чутливість Ь-клеток до глюкози, як секретагогу. У експерименті при дії концентрацій глюкози 1,6 і 5,5 ммоль/л викид інсуліну Ь-клетками у хворих СД істотно не відрізнявся від групи контролю, тоді як при концентрації глюкози 16,7 ммоль/л секреція інсуліну виявилася набагато меншою у хворих СД 2 типи.

Головним фармакологічним стимулятором секреції інсуліну Ь-клетками є похідні сульфонілмочевіни, які безпосередньо взаємодіють з суб'едініцей Sur1 на КАТФ-каналах, що приводить до їх закриття аналогічно тому, як це відбувається при внутріклітинному підвищенні змісту АТФ. Надалі, точно також розвиваються деполяризація клітинної мембрани, активація Са2+-каналов і кальцийіндуцированний екзоцитоз інсуліну.

КАТФ-канал має гетерооктамерную структуру і складається з двох різних білкових суб'едініц: внутрішній КАТФ-канал (Kir6.x) і рецептор до сульфонілмочевіне (SUR). Існують дві ізоформи Kir6.x (Kir6.1 і Kir6.2) і три ізоформи SUR (Sur1, Sur2а і Sur2в). Комбінації різних суб'едініц в каналах визначають їх вигляд, специфічність, метаболічну активність і чутливість до препаратів.

Сьогодні відомі КАТФ-каналы не тільки в Ь-клетках (Sur1/ Kir6.2), але і в кардіоміоцитах і скелетних м'язах (Sur2а/ Kir6.2), в гладком'язових клітках судин (Sur2в/ Kir6.1), в інших гладком'язових клітках (Sur2в/ Kir6.2), в головному мозку (Sur1-2в/ Kir6.2).

Таким чином, СМП може взаємодіяти не тільки з Sur1 в Ь-клетках, але робити вплив на КАТФ-каналы інших органів і тканин. Було відмічено, що у хворих СД 2 типи, приймаючих глібенкламід, збільшується частота серцево-судинної патології. Це пояснюють тим, що глібенкламід володіє тропностью до Sur2а і Sur2в суб'едініцам КАТФ-каналов кліток серцевого м'яза і гладком'язових кліток судин. У нормі КАТФ-каналы кардіоміоцитів в робочому стані закриті. Відкриваються вони при дефіциті АТФ при кисневому голодуванні кліток з метою захисту міокарду від ішемічного пошкодження (ефект передпідготовки міокарду до ішемії). Якщо ж ці канали заблоковані, стан ішемії посилюється зі всіма витікаючими наслідками.

Похідне сульфонілмочевіни III генерації - глімепірід (Амаріл) взаємодіє тільки з Sur1 суб'едініцей КАТФ-канала і тому володіє селективністю дії. Причому глімепірід зв'язується з рецептором на Ь-клетке в 2,5-3 рази швидше, ніж глібенкламід, а дисоціація зв'язку відбувається в 8-9 разів швидше, ніж у глібенкламіда. Клінічні переваги швидкого пов'язання з рецептором і від'єднання від нього полягають в швидкому початку дії препарату (Амаріл, на відміну від глібенкламіда, можна приймати як за 30 хвилин до їжі, так і безпосередньо перед їдою, при цьому немає відмінностей в ефективності) і запобіганні передчасному виснаженню резервів підшлункової залози (унаслідок меншої міцності пов'язання Амаріла з рецептором і швидкої дисоціації його з цього зв'язку стимуляція викиду інсуліну відбувається більш короткочасно, що запобігає надмірно тривалу інсуліносекрецию і виснаження Ь-клеток).

У досвіді Del Guerra S (ADA, 2003) при експозиції острівців підшлункової залози впродовж 24 годин в розчині глімепіріда, глібенкламіда і хлорпропаміда було показане, що чутливість Ь-клеток до глюкози, що оцінюється по величині викиду інсуліну, значно краще зберігається в групі глімепіріда (використовувалися концентрації глюкози 3,3 і 16,7 ммоль/л). Оскільки цукровий діабет - захворювання, що передбачає довічне лікування, цим експериментом було продемонстровано перевагу Амаріла відносно тривалості збереження його здатності викликати інсуліносекрецию.

Stephen Gough (Birmingham Heartlands Hospital, UK) на конгресі привів результати різних досліджень по Амарілу. В ході одного з них впродовж півтора років вивчали вплив Амаріла на рівень Нbа1с і масу тіла хворих СД 2 типи. У дослідженні взяли участь 1770 пацієнтів. Добова доза Амаріла коливалася від 0,5 до 4 міліграма. Через 4 місяці від початку терапії рівень Нва1с знизився на 1,4%, через 12 місяців - на 1,5% і через 18 місяців - на 1,7%, тобто тривале лікування Амарілом призводить до постійного зниження рівня Нва1с. Що стосується динаміки маси тіла у пацієнтів, то за перших 4 місяці спостерігалося її зниження на 1,9 кг, за 12 місяців - на 2,9 кг, за 18 місяців - на 3 кг від початкового рівня. Це дослідження ще раз підтверджує здатність Амаріла зменшувати масу тіла хворих СД 2 типи.

Для оцінки довгострокового впливу Амаріла на масу тіла був проведений метааналіз чотирьох подвійних сліпих рандомізірованних досліджень тривалістю 12 місяців. Два дослідження проводилися в США, два - міжнародні. Всього взяли участь 1444 пацієнти, середній вік яких 60,7 років, з них 58,6% чоловіків і 41,4% жінок. Середнє значення маси тіла хворих на початку дослідження склало 80,9 кг Через 12 місяців маса тіла знизилася в середньому на 3,4 кг При цьому було відмічено, що стимуляція секреції інсуліну Амарілом відбувається в більш щадному режимі порівняно з глібенкламідом (оцінювалася зміна рівня інсуліну в плазмі натщесерце через 12 місяців терапії Амарілом і глібенкламідом). І відповідно, для досягнення однакового рівня глікемії при терапії Амарілом потрібна менша кількість інсуліну, чим при лікуванні глібенкламідом, тому гіпоглікемії спостерігаються рідше.

У контрольованому плацебо рандомізірованном дослідженні по застосуванню Амаріла для лікування хворих СД 2 типи, у яких терапія «дієта+фізічеськие навантаження» була безуспішною, виявлений особливо істотний вплив Амаріла на постпрандіальний рівень інсуліну відповідно до списів гіперглікемії. Таким чином, можна говорити, що під впливом Амаріла моделюється фізіологічний ритм секреції інсуліну.

G. Muller et al. (1995) у експерименті досліджували співвідношення підйому рівня інсулінемії і падіння рівня глікемії впродовж 36 годин під впливом Амаріла, глібенкламіда, гліклазіда і гліпізіда. Оптимальне співвідношення цих двох показників (значне зниження рівня глікемії при мінімальному підвищенні рівня інсуліну в плазмі) спостерігалося при дії Амаріла і склало 0,03; тоді як для глібенкламіда - 0,16; гліклазіда - 0,07; гліпізіда - 0,11.

Ще одне дослідження (Kabadi et al., 2002) показало, що комбінована терапія СД 2 типи інсуліном з метформіном і Амарілом найефективніше знижує рівень Нва1с і мінімально впливає на масу тіла. Трохи менш ефективна комбінація інсулін+амаріл. І найменш ефективним було поєднання інсулін+метформін. Оцінку ефективності проводили порівняно з плацебо. Завдяки комбінованій терапії з Амарілом стало можливим зниження дози інсуліну до кінця дослідження майже в 2 рази, при цьому ризик розвитку гіпоглікемії був найменшим.

Mihael Roden (University of Vienna, Austria) виступив на конгресі з доповіддю «Управління двома дефектами при СД 2 типи». Як ще раз відзначив доповідач, патогенез захворювання спирається на генетичну схильність, яка обумовлює інсулінорезістентность з подальшим розвитком дисфункції Ь-клеток. Провокують і посилюють цей стан екзогенні чинники, такі як вживання жирної їжі, гіподинамія і, як наслідок, ожиріння. Спочатку порушується толерантність до глюкози, а згодом розвивається СД 2 типи. Основні патогенетичні механізми пов'язані з глюкозотоксичностью, запаленням і ліпотоксичностью. Чутливість до інсуліну прогресивно знижується, інсуліносекреция на перших етапах компенсаторного збільшується, а потім унаслідок виснаження Ь-клеток зменшується. Особливістю патогенезу СД 2 типи є те, що в його розвитку істотну роль грають і дефіцит секреції інсуліну, і інсулінорезістентность.

Тому, окрім високого цукрознижувального ефекту, до сучасних ПОСПП пред'являється ряд вимог:

підвищення периферичної чутливості тканин до інсуліну (печінки, скелетних м'язів і жирової тканини);

здатність відтворювати фізіологічний ритм секреції інсуліну;

корекція ліпідних порушень і ПЕКЛО;

антіагрегационний і протизапальний ефекти;

зниження апетиту і маси тіла;

висока безпека.

Традиційні похідні сульфонілмочевіни не повною мірою відповідають цим вимогам. Вони, як правило, надмірно стимулюють інсуліносекрецию, часто приводять до гіпоглікемій, можуть надавати негативну дію на серцево-судинну систему, виснажують Ь-клетки. Властивостями нових препаратів, до яких відноситься Амаріл, є менша (щадна) стимуляція секреції інсуліну, глюкозозавісимий ефект інсуліносекрециі, зниження риски гіпоглікемій.

Mihael Roden резюмував повідомлення по Амарілу. Амаріл порівняно з глібенкламідом діє швидше і довше, а його ефективність в 2-3 рази вище. Препарат обумовлює меншу інсуліносекрецию для досягнення того ж рівня глікемії, рідше викликає гіпоглікемії, зокрема при фізичних навантаженнях, голодуванні і стресі. Крім того, Амаріл володіє доведеним периферичним інсуліноміметічеським ефектом в обхід резистентного до інсуліну рецептора шляхом взаємодії з кавеоліном (екстрапанкреатичний ефект - збільшення активності і числа транспортерів глюкози GLUT 1 і GLUT 4 в м'язовій і жировій тканинах). Таким чином, в інсулінорезістентних клітках транслокация GLUT 4 (їх перерозподіл з мікросом низької щільності до плазматичної мембрани), Амарілом, що викликається, зростає приблизно в 3-4 рази і практично не відрізняється від такої в нормальних клітках.

Як показують дані численних досліджень, препарат достовірно знижує масу тіла.

Під впливом Амаріла моделюється фізіологічний ритм секреції інсуліну: він істотно підвищується в постпрандіальний період відповідно до списів гіперглікемії.

До позитивних властивостей Амаріла відноситься здатність гальмувати агрегацію тромбоцитів.

Глімепірід, на відміну від глібенкламіда, не усуває ефект ішемічної передпідготовки міокарду, що виражається в обмеженні зони можливої ішемії.

Амаріл має дуже низький об'єм розподілу (8,8 л), що приблизно рівне області розподілу Альбуміну, з яким він тісно взаємозв'язаний (98-99%). Його рівень в сироватці крові знижується у міру зниження функції нирок (тобто він не накопичується в організмі), тому Амаріл можна призначати хворим СД 2 типи з патологією нирок в стартовій дозі 1 міліграма в день. Надалі, при необхідності, дозу Амаріла можна збільшувати, орієнтуючись на рівень глюкози крові натщесерце.

Отже, цілі терапії у хворих СД 2 типи ставляться з урахуванням того, що СД є одним з складових так званого «смертельного квартету» - СД 2 типи, ожиріння, гіпертензія і дісліпідемія. Лікування СД 2 типи повинні бути направлене не тільки на досягнення контролю глікемії, але і на корекцію ліпідного обміну і нормалізацію артеріального тиску. А з урахуванням двох провідних патогенетичних механізмів - інсулінорезістентності і дефіциту секреції інсуліну - необхідно підбирати гипоглікемізірующие препарати так, щоб управляти цими двома дефектами при СД 2 типи одночасні. Більшості з тих, що висуваються до сучасних ПОСПП вимог відповідає Амаріл, механізм дії якого сфокусирован і на підвищенні чутливості тканин до інсуліну, і на збільшенні секреції інсуліну.

В ході конференції лікарі практичної охорони здоров'я мали можливість оцінити ситуацію, що складається на сьогоднішній день, з цукровим діабетом в Україні, ознайомитися з сучасними поглядами на патогенез, а також з методами патогенетичної дії на перебіг цього захворювання за допомогою сучасних цукрознижувальних препаратів.